來自“無癌”狀態(tài)捐獻者的器官，在移植后給接受者帶來腫瘤的病例，也偶有發(fā)生。

去年，American Journal of Transplantation 雜志報道了一個惡性腫瘤轉(zhuǎn)移擴散的罕見病例[1]，隨后又被多家新聞媒體轉(zhuǎn)載報道過（圖1來自網(wǎng)絡(luò)）。

圖1. 各家報道（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

　　在這個不幸的例子里，一位死于腦出血的53歲女性捐獻了自己的器官，移植給五名病人。除了接受心臟移植的病人術(shù)后不久即死于敗血癥，另四名接受了肝、肺和腎臟移植的病人均在術(shù)后順利地活了下來。

　　然而，令人意外的是，這四名病人都不幸地在器官移植之后的16個月至6年期間，分別被診斷出了惡性腫瘤。而且，基因測序的結(jié)果顯示，這四個人的腫瘤都是來自于器官捐獻者的乳腺癌轉(zhuǎn)移。

　　據(jù)分析，盡管那名器官捐獻者在生前并不知道自己患有乳腺癌，且經(jīng)過體檢、實驗室檢測、X光以及超聲波等一系列檢查都沒有發(fā)現(xiàn)問題，她實際上已經(jīng)患有很早期的乳腺癌，而且就在這個連原位病灶都還無法被察覺和檢測到的腫瘤很早期的階段，她的乳腺癌細(xì)胞就已經(jīng)隨血液擴散到了本人的肝、肺、腎等器官中，之后又隨著器官被移植到了別人的身體里。

　　一般情況下，癌癥是不傳染的，即使一個人的癌細(xì)胞能通過奇奇怪怪的途徑、順利地來到另外一個人的身體里，也會被本地免疫系統(tǒng)識別為異己而清除掉。

　　但是，在這個病例里，接受了器官移植的人需要持續(xù)服用免疫抑制劑來控制排異反應(yīng)，也就削弱了他們的免疫系統(tǒng)，這使得來自捐獻者的癌細(xì)胞有機會逃脫接受者的免疫系統(tǒng)，存活下來，以至于一發(fā)不可收拾。

　　這并不是第一例有捐獻者的癌細(xì)胞通過器官移植轉(zhuǎn)移到接受者體內(nèi)而引起腫瘤了。早在1965年，就已經(jīng)有了腫瘤通過器官移植轉(zhuǎn)移給器官接受者的病例報道[2, 3]，因此，醫(yī)療界在進行器官移植的時候，會避免使用來自出現(xiàn)腫瘤擴散的晚期癌癥患者的器官。

　　而來自“無癌”狀態(tài)捐獻者的器官，在移植后給接受者帶來腫瘤的病例，也偶有發(fā)生[4]。這些不幸的事件，讓科學(xué)家們判斷出即使在“無癌”狀態(tài)的人體內(nèi)，也可能會有休眠癌細(xì)胞（dormant cancer cells）的存在。

什么是 休眠癌細(xì)胞 呢？

　　關(guān)于惡性腫瘤的擴散與轉(zhuǎn)移，一般認(rèn)為，擴散的癌細(xì)胞在離開了溫室一般的原始病灶以后，不但背井離鄉(xiāng)顛沛流離，還會遭遇免疫系統(tǒng)的圍追堵截，因此大部分?jǐn)U散的癌細(xì)胞都“報銷”在擴散的途中了，只有少數(shù)幸存細(xì)胞得以潛伏下來、或者卡在病人體內(nèi)的某個旮旯里，長期處于靜止的休眠狀態(tài)（dormancy），既不會被病人察覺，也沒法被普通檢測方法檢測到[5-7]。

　　舉個例子呢，2018年六月的 Science 雜志上，就有一項針對休眠癌細(xì)胞的研究[8]。在未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的胰腺導(dǎo)管癌患者的肝組織樣本里，研究人員檢測到了少量的擴散的癌細(xì)胞（圖2）。隨后，他們在胰腺導(dǎo)管癌的小鼠模型里，也同樣地在健康的肝部發(fā)現(xiàn)了少量的癌細(xì)胞。

　　這些形單影只的癌細(xì)胞，既不分裂也不亂跑，孤零零地呆在那里，處于休眠狀態(tài)，就是休眠癌細(xì)胞了。

圖2. 圖左為胰腺導(dǎo)管癌原位病灶，圖右為同一位患者的健康肝組織樣本，紅色為癌細(xì)胞（來源：文獻[8]）

　　在這項研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在小鼠中擴散的胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞，大部分都會被免疫系統(tǒng)揪出來清理掉，只有很少數(shù)的癌細(xì)胞，會啟動一種叫做未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）的模式，從而進入不活躍的休眠狀態(tài)，同時也減少自己表面一些特征分子的表達，長得不再像壞細(xì)胞了，就能逃過免疫細(xì)胞的法網(wǎng)，在某個旮旯?jié)摲饋?。等到有一天，科學(xué)家們出手抑制了小鼠癌細(xì)胞里這種促休眠的未折疊蛋白反應(yīng)，并削弱小鼠免疫系統(tǒng)的時候，這些躲過了前一波免疫系統(tǒng)大清洗的休眠癌細(xì)胞就可能有機會蘇醒過來，再度進入活躍的生長期（圖3）。

圖3. 休眠癌細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的清剿（來源：文獻[8]）

　　幸運的是，并不是所有的休眠癌細(xì)胞都能復(fù)蘇。只有極少數(shù)的休眠癌細(xì)胞，在經(jīng)過漫長的時間后，機緣巧合之下才會復(fù)蘇，就像隨風(fēng)飄散的種子找到了合適的土壤和氣候那樣，野火燒不盡，春風(fēng)吹又生，逐漸長成能被感受到或檢測到的轉(zhuǎn)移病灶，從一個小概率事件發(fā)展出很大的麻煩。

　　休眠癌細(xì)胞能否復(fù)蘇，除了癌細(xì)胞本身的個性以外，它周圍的環(huán)境因素也起到了重要的作用。

　　比如說，2016年，Mikala Egeblad領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊在 Science Translational Medicine 上發(fā)表論文[9]，描述了他們在乳腺癌的小鼠模型里通過活體顯微成像技術(shù)觀察到的一個有意思的現(xiàn)象：在一些轉(zhuǎn)移到小鼠肺部的乳腺癌細(xì)胞周圍，有一種叫做嗜中性粒細(xì)胞的免疫細(xì)胞在徘徊游蕩，并且釋放出一種叫做嗜中性粒細(xì)胞胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）的特殊結(jié)構(gòu)（動圖4來自[9]，其中紅色的是位于小鼠肺部的乳腺癌細(xì)胞，綠色的是嗜中性粒細(xì)胞，藍色的則是嗜中性粒細(xì)胞胞外陷阱）。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的病人樣品中，也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)構(gòu)。

圖4. 嗜中性粒細(xì)胞胞外陷阱NET，在電鏡下看，就是圖5里紅箭頭指出的那些網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)：[10]

　　圖5右上角綠框里的，是靜息狀態(tài)的嗜中性粒細(xì)胞，這些細(xì)胞在不工作的時候也是看起來很文靜的，并不張牙舞爪。當(dāng)它們被激活了以后，就會釋放出網(wǎng)狀的NET——NET是嗜中性粒細(xì)胞的武器和工具，有殺菌的功能，也會和細(xì)胞外基質(zhì)進行一些反應(yīng)，降解一些蛋白，從而為免疫細(xì)胞的活動騰挪出空間。

　　嗜中性粒細(xì)胞釋放出NET，這是正常組織中炎癥反應(yīng)的重要組成部分。而Mikala Egeblad的團隊則發(fā)現(xiàn)，在特定條件下，NET也可能會起到促進腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，當(dāng)他們在小鼠里抑制NET，就能減少小鼠肺部的乳腺癌轉(zhuǎn)移[9]。

　　這是為什么呢？2018年九月，Egeblad團隊又在 Science 雜志上發(fā)文闡述了他們發(fā)現(xiàn)的原理[11]：原來，當(dāng)肺部發(fā)生炎癥反應(yīng)的時候，炎癥會激活嗜中性粒細(xì)胞，讓它們釋放出NET來開展免疫活動、進行清理工作，而這些NET在執(zhí)行免疫功能的時候，會和膠原蛋白之類的細(xì)胞外基質(zhì)進行反應(yīng)——如果這些反應(yīng)恰好發(fā)生在休眠癌細(xì)胞的附近，就會改變休眠癌細(xì)胞附近的基質(zhì)，從而觸發(fā)一系列的反應(yīng)鏈來喚醒、復(fù)蘇那些在休眠中的癌細(xì)胞，被激活的癌細(xì)胞就有了繼而發(fā)展成轉(zhuǎn)移腫瘤的可能。

　　簡而言之，肺部一發(fā)炎，嗜中性粒細(xì)胞就得拿出掃帚NET清理炎癥細(xì)胞，就有可能把附近休眠的癌細(xì)胞給折騰醒了 ，醒來的癌細(xì)胞就可能發(fā)展成腫瘤。

　　那，好端端的，肺部又為什么會發(fā)生炎癥反應(yīng)呢？有可能是因為細(xì)菌感染，也有可能是因為吸煙。最近有兩項大型乳腺癌研究都發(fā)現(xiàn)了吸煙與乳腺癌的復(fù)發(fā)和死亡率有顯著關(guān)聯(lián)[12, 13]，在Egeblad團隊的乳腺癌小鼠模型中，曝露在香煙燃燒產(chǎn)生的煙霧中的小鼠，被香煙煙霧引發(fā)的肺部炎癥，能喚醒擴散到肺部的休眠乳腺癌細(xì)胞，長出的乳腺癌轉(zhuǎn)移病灶比不吸煙的小鼠要多得多[11]（圖6來自[11]）。

吸煙有害健康！

參考文獻

1.Matser, Y. A. H. et al. Transmission of breast cancer by a single multiorgan donor to 4 transplant recipients. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons 18, 1810-1814, doi:10.1111/ajt.14766 (2018).

2.McIntosh, D. A. et al. HOMOTRANSPLANTATION OF A CADAVER NEOPLASM AND A RENAL HOMOGRAFT. Jama 192, 1171-1173 (1965).

3.Martin, D. C., Rubini, M. & Rosen, V. J. CADAVERIC RENAL HOMOTRANSPLANTATION WITH INADVERTENT TRANSPLANTATION OF CARCINOMA. Jama 192, 752-754 (1965).

4.Strauss, D. C. & Thomas, J. M. Transmission of donor melanoma by organ transplantation. The Lancet. Oncology 11, 790-796, doi:10.1016/s1470-2045(10)70024-3 (2010).

5.Kang, Y. & Pantel, K. Tumor cell dissemination: emerging biological insights from animal models and cancer patients. Cancer Cell 23, 573-581, doi:10.1016/j.ccr.2013.04.017 (2013).

6.Demicheli, R., Abbattista, A., Miceli, R., Valagussa, P. & Bonadonna, G. Time distribution of the recurrence risk for breast cancer patients undergoing mastectomy: further support about the concept of tumor dormancy. Breast Cancer Res Treat 41, 177-185 (1996).

7.Demicheli, R., Retsky, M. W., Hrushesky, W. J. & Baum, M. Tumor dormancy and surgery-driven interruption of dormancy in breast cancer: learning from failures. Nature clinical practice. Oncology 4, 699-710, doi:10.1038/ncponc0999 (2007).

8.Pommier, A. et al. Unresolved endoplasmic reticulum stress engenders immune-resistant, latent pancreatic cancer metastases. Science 360, doi:10.1126/science.aao4908 (2018).

9.Park, J. et al. Cancer cells induce metastasis-supporting neutrophil extracellular DNA traps. Science translational medicine 8, 361ra138, doi:10.1126/scitranslmed.aag1711 (2016).

10.Zhao, M. L., Chi, H. & Sun, L. Neutrophil Extracellular Traps of Cynoglossus semilaevis: Production Characteristics and Antibacterial Effect. Frontiers in immunology 8, 290, doi:10.3389/fimmu.2017.00290 (2017).

11.Albrengues, J. et al. Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice. Science 361, doi:10.1126/science.aao4227 (2018).

12.Pierce, J. P. et al. Lifetime cigarette smoking and breast cancer prognosis in the After Breast Cancer Pooling Project. J Natl Cancer Inst 106, djt359, doi:10.1093/jnci/djt359 (2014).

13.Wu, A. H. et al. The California Breast Cancer Survivorship Consortium (CBCSC): prognostic factors associated with racial/ethnic differences in breast cancer survival. Cancer causes & control : CCC 24, 1821-1836, doi:10.1007/s10552-013-0260-7 (2013).