在免疫治療風頭正盛、免疫檢查點治療不斷傳來捷報的時候，誰也沒想到“雙刃劍”、“兩面性”這些詞，也會用到免疫治療的身上。

有些患者在接受PD-(L)1抑制劑治療之后，腫瘤生長加快，病情加重，這種現(xiàn)象被稱為疾病超進展（HPD）。疾病超進展讓看到希望的患者和家屬又一次掉入了絕望的深淵。

一位患有轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的65歲女性在接受PD-1抑制劑治療后，病情惡化

然而，對待這個在2017年才被正式提出的免疫治療陰暗面，科學家們并不能夠?qū)λ扇∈裁创胧?，甚至沒有辦法提前預(yù)測某位患者是否會在接受PD-(L)1抑制劑治療之后出現(xiàn)疾病超進展[1]。

疾病超進展究竟是癌癥本身自然發(fā)展導致的，還是PD-(L)1抑制劑誘導的？不知道。發(fā)生的機制？不知道。標志物？不知道。

在這樣的情況下，韓國延世大學醫(yī)學院Lee seung hyun教授及其團隊對263位非小細胞肺癌（NSCLC）患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)18.9%的患者在接受PD-(L)1抑制劑治療后發(fā)生疾病超進展，顯示了疾病超進展的高比例。

同時，他們還發(fā)現(xiàn)分析了病情超進展患者外周血CD8+ T細胞的一些特征，發(fā)現(xiàn)CCR7- CD45RA- CD8+ T細胞頻率降低，TIGIT+ PD-1+ CD8+ T細胞頻率上升。研究發(fā)表在《腫瘤學年鑒》上[2]。

我們離徹底揭示免疫治療的陰暗面，又近了一步呢。

Lee seung hyun教授

免疫治療在非小細胞肺癌領(lǐng)域的表現(xiàn)是十分引人矚目的。2018年3月，耶魯大學拿出了迄今為止長時間的PD-1抑制劑臨床隨訪數(shù)據(jù)，晚期非小細胞肺癌五年生存僅有1-8%的歷史就此結(jié)束了。不考慮藥物劑量，所有患者的5年生存達到了16%，其中3mg/kg組更是令人驚艷的26%[3]。

隨著Nivolumab以全球較低的價格登陸中國大陸市場，非小細胞肺癌患者的二線治療終于進入了免疫治療時代。

但與此同時，越來越多的證據(jù)表明PD-1/PD-L1阻斷與疾病超進展有關(guān)[4,5]。面對疾病超進展帶來的巨大困擾，科學家們迫切需要一個超進展的標準定義，需要弄清楚發(fā)生超進展的相關(guān)機制，需要找到一個有助于提前預(yù)測超進展的生物標志物。

李教授和他的團隊對2014年至2018年間接受PD-(L)1抑制劑治療的263名患者進行了分析，記錄了他們接受免疫治療的起始年齡、性別、吸煙史、腫瘤發(fā)展情況等數(shù)據(jù)。

研究人員將試驗時間定義為PD-(L)1抑制劑治療開始至之后的12周，從腫瘤生長動力學（TGK，靶病變較長直徑變化）、腫瘤生長速率（TGR，靶病變體積變化）、治療失敗時間（TTF）3個指標分別計算疾病超進展的發(fā)生率。

TGK和TGR的相似性較高

研究人員將疾病超進展定義為同時滿足腫瘤生長動力學和腫瘤生長速率定義的病例。根據(jù)這個定義，此次研究人群中的疾病超進展發(fā)生率為18.9%。

根據(jù)研究結(jié)果可以知道，疾病超進展患者的生存時間嚴重縮短了。無進展生存時間（PFS）一般用來表示癌癥治療效果，無進展生存時間越長，治療效果越好。對于那些疾病進展的患者而言，如果沒有伴隨疾病超進展，中位無進展生存時間為48天；如果伴隨疾病超進展，中位無進展生存時間僅為19天。

總生存時間（OS）也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。對于那些疾病進展的患者而言，如果沒有伴隨疾病超進展，中位總生存時間為205天；如果伴隨疾病超進展，中位總生存時間僅為50天。此外，那些疾病超進展的患者也失去了后續(xù)治療的機會。

同時，研究結(jié)果也推翻了之前的一些猜想[6]。研究人員發(fā)現(xiàn)，疾病超進展的發(fā)生和患者的年齡并沒有關(guān)系，與以EGFR為代表的一些癌癥突變也沒有關(guān)系。并且，基線腫瘤發(fā)生情況和疾病超進展也無關(guān)。

忙活了半天，不僅沒有找到原因，反倒把之前的猜想都否認了。正當研究人員不知道該開心還是該難過的時候，他們在生物標志物的分析上終于得到了一些好消息。

CD8+ T淋巴細胞中效應(yīng)/記憶亞群的比例越低，嚴重耗竭亞群比例越高，預(yù)后越差

研究人員檢測了患者外周血中CD8+T細胞不同表型的標志物，發(fā)現(xiàn)，超進展患者CD8+T細胞的效應(yīng)亞型和記憶亞型頻率都小于非超進展患者，而失去效應(yīng)功能的耗竭型CD8+T細胞頻率增加。這可能會對提早識別疾病超進展患者有所幫助。

這是分析亞洲非小細胞肺癌患者疾病超進展發(fā)生率的研究，研究人員確定了可以根據(jù)腫瘤生長動力學和腫瘤生長速率計算疾病超進展發(fā)生率。近20%的發(fā)生率告訴我們，疾病超進展是一種相對常見的癌癥發(fā)展模式，醫(yī)生在檢測和治療時應(yīng)該更加警惕。

免疫治療的春天，還需要更多研究人員的努力才能到啊~

編輯神叨叨

奇點糕整理了一些癌癥相關(guān)研究，有興趣可以看一看

參考文獻：

[1] Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(8): 1920-1928.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-1741

[2] Kim C G, Kim K H, Pyo K H, et al. Hyperprogressive disease during PD-1/PD-L1 blockade in patients with non-small-cell lung cancer[J]. Annals of Oncology, 2019.DOI:10.1093/annonc/mdz123

[3] Gettinger S, Horn L, Jackman D, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018: JCO. 2017.77. 0412.DOI:10.1200/JCO.2017.77.0412

[4] Saadabouzid E, Defaucheux C, Karabajakian A, et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(7): 1605-1611.DOI:10.1093/annonc/mdx178

[5] Champiat S, Ferrara R, Massard C, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(12): 748-762.DOI:10.1038/s41571-018-0111-2

[6] Kato S, Goodman A, Walavalkar V, et al. Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(15): 4242-4250.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-3133