如今，在生物制劑的研發(fā)大潮中，抗體藥物正處于發(fā)展爆發(fā)期。主要的單抗藥物多年占據(jù)全球生物藥市場比重超過一半，尤其近年來PD-1/L1免疫抑制劑在癌癥治療領(lǐng)域的突破性成果更是進(jìn)一步推動(dòng)了其快速發(fā)展。在此基礎(chǔ)上，雙/多特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC藥物）等創(chuàng)新策略更是讓人們看到了該領(lǐng)域進(jìn)一步發(fā)展的巨大潛力。相比傳統(tǒng)單抗，具有2個(gè)或2個(gè)以上靶點(diǎn)的多特異性抗體策略的優(yōu)勢(shì)在于更加精準(zhǔn)靶向和更強(qiáng)治療效果，這也充分激發(fā)了研發(fā)熱情。[4]但由于研發(fā)壁壘高，其獲批上市的藥物遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于單抗。截止目前，在市的僅有2款雙特異性抗體，進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目亦是鳳毛麟角。

  雙抗研發(fā)的三座大山  

    雙特異性抗體（bispecific antibody,BsAb，簡稱“雙抗”）是指一個(gè)抗體分子同時(shí)靶向兩個(gè)抗原或者靶向一個(gè)抗原的兩個(gè)不同的抗原表位。雙特異性抗體與普通抗體相比增加了一個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，因而與普通抗體相比，特異性更強(qiáng)、更能準(zhǔn)確靶向腫瘤細(xì)胞以及降低脫靶毒性。

圖1：雙抗具備1+1>2的治療效果(以腫瘤治療為例)
來源：中泰證券研究所

    基于雙抗靶向兩個(gè)疾病抗原的抗體聯(lián)合應(yīng)用時(shí)帶來較好的協(xié)同效應(yīng)，促進(jìn)了人們對(duì)于“雙抗”的熱衷。在全球，包括羅氏、輝瑞、安進(jìn)在內(nèi)的跨國藥企多有布局。我國則至少有21個(gè)雙抗正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

表1.國內(nèi)外雙抗研發(fā)格局（來源：生物制藥小編）

    然而，從第一個(gè)雙抗藥上市這十多年時(shí)間，至今只有三款雙抗獲批上市。其中，首款被用于治療惡性腹水的雙特異性抗體catumaxomab（靶向CD3和EpCAM）由于商業(yè)化原因，在2017年退出市場。其他的多處于臨床研究階段。

表2.全球批準(zhǔn)的三種雙抗（參考來源：生物制品圈）

究其原因，結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、技術(shù)平臺(tái)和評(píng)價(jià)模型導(dǎo)致了雙抗研發(fā)較為困難：

·結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

    最早的雙特異性抗體是通過化學(xué)偶聯(lián)或者細(xì)胞融合的方式，將2個(gè)不同重鏈( H) 和2個(gè)不同的輕鏈( L) 組合。但是，這種隨機(jī)組合方式可以產(chǎn)生 16 種不同的組合，很難從中分離出目標(biāo)組合（即“鏈交換問題”）。隨后的幾十年中，雙特異性抗體主要是圍繞如何在有效組合 2個(gè)不同抗原識(shí)別位點(diǎn)的同時(shí)提高目標(biāo)抗體均一性和產(chǎn)量開展合理的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。

圖2.雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)（來源：文獻(xiàn)1）

·合適的臨床前評(píng)價(jià)模型

    另外，合適的臨床前評(píng)價(jià)模型也是雙抗研發(fā)繞不開的難題。在開發(fā)之初，需要平衡和協(xié)調(diào)兩個(gè)靶點(diǎn)的安全性、有效性。但常規(guī)動(dòng)物模型因無與人相當(dāng)?shù)陌悬c(diǎn)結(jié)合特性，如靶點(diǎn)的表達(dá)情況與人不相同，結(jié)合能力不同，藥理作用有差異，人源化動(dòng)物模型上下游信號(hào)與人有差異，導(dǎo)致臨床前評(píng)價(jià)模型很難正確評(píng)價(jià)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的合理性、藥理作用以及毒理作用，增加了對(duì)評(píng)價(jià)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)合理性的難度。
    目前的臨床前評(píng)價(jià)模型通常采用替代分子、人源化動(dòng)物和MABEL方法，這些模型雖能在一定程度上反映雙抗的作用機(jī)制、藥理作用、毒性靶點(diǎn)和毒性現(xiàn)象，但因種屬靶點(diǎn)表達(dá)、結(jié)合能力、藥理作用、藥物PK和種屬的差異，臨床前評(píng)價(jià)獲得的有效劑量、毒性劑量和毒副反應(yīng)，一般不能直接進(jìn)行臨床劑量的轉(zhuǎn)換，甚至?xí)a(chǎn)生一定程度的誤導(dǎo)，增加臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)。
    因此，還需開發(fā)更合適的雙抗體臨床前評(píng)價(jià)模型和方法，或者放開對(duì)高等級(jí)靈長類動(dòng)物，如黑猩猩等動(dòng)物的試驗(yàn)限制，從而更好的進(jìn)行雙抗的臨床前評(píng)價(jià)。

·技術(shù)平臺(tái)

    雙抗開發(fā)還面臨的另一難題是制備技術(shù)平臺(tái)，如業(yè)內(nèi)老話“單抗比靶點(diǎn)，雙抗比平臺(tái)”?，F(xiàn)階段開發(fā)的雙特異性技術(shù)平臺(tái)各具特色，目前已有數(shù)十種，但仍需要不斷地摸索和優(yōu)化，開發(fā)出兼具成藥性、生產(chǎn)工藝可行性和可放大性的平臺(tái)技術(shù)，同時(shí)，還要考慮生產(chǎn)平臺(tái)的通用性。

表3.含/不含F(xiàn)c片段的雙抗技術(shù)平臺(tái)一般性特點(diǎn)對(duì)比

    當(dāng)然，即使雙抗的研發(fā)目前還存在尚未突破的難點(diǎn)，依然不可否認(rèn)雙特異性抗體在臨床上有望成為針對(duì)癌癥、自身免疫和傳染病的下一代生物療法，具有單一靶點(diǎn)抗體無法達(dá)到的功能，以及成為創(chuàng)新藥的潛力。

                                                                  雙抗前景：爆發(fā)前的寧靜   

    首先就靶點(diǎn)而言，在單抗靶點(diǎn)數(shù)量有限的情況下，雙特異性抗體增加了靶點(diǎn)的可選擇性。對(duì)于如今藥物研發(fā)企業(yè)普遍面臨的靶點(diǎn)不夠用的困境，雙靶點(diǎn)的組合則能在一定程度上解決該問題，使生物制藥公司的管線得以極大擴(kuò)充。因此，國內(nèi)藥企也一直在積極布局該領(lǐng)域。

    而國內(nèi)目前以PD-1/PD-L1、CTLA-4及HER2為靶點(diǎn)的項(xiàng)目居多，如康寧杰瑞的KN046作為雙靶向免疫治療藥物，目前已開展4個(gè)2期試驗(yàn)，相同靶點(diǎn)的還有康方藥業(yè)的AK104，信達(dá)生物的IBI318。此外，在BCMA、4-1BB、C-MET等靶點(diǎn)上國內(nèi)企業(yè)也有所布局?？傮w上，雙抗靶點(diǎn)的擴(kuò)展空間仍較大。

表4.國內(nèi)雙抗在研情況

    其次，與單一靶點(diǎn)的抗體藥物（單抗）相比，BsAb不僅具有可比擬的靶點(diǎn)結(jié)合、抑制、中和、攜帶毒素、ADCC和CDC的功能，此外因它可設(shè)計(jì)同時(shí)結(jié)合“腫瘤靶點(diǎn) + 免疫細(xì)胞靶點(diǎn)”、“腫瘤靶點(diǎn) + 腫瘤靶點(diǎn)”、“免疫靶點(diǎn) + 免疫靶點(diǎn)”、“炎性靶點(diǎn) + 炎性靶點(diǎn)”、“血管生長因子 + 絡(luò)氨酸激酶受體”、“病毒靶點(diǎn) + 病毒靶點(diǎn)”等組合，所以具有細(xì)胞間或蛋白間連接橋梁的特殊作用，可招募更多的免疫細(xì)胞靶向于腫瘤細(xì)胞或?qū)膊“悬c(diǎn)的多重交聯(lián)抑制作用，從而獲得比單抗更好的治療效果，或?qū)我话悬c(diǎn)抗體藥物沒有足夠反應(yīng)的疾病提供額外的治療選擇，能達(dá)到單抗或單抗組合療法無法達(dá)到的治療效果。[5]
    據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，BsAb殺傷腫瘤效果顯示為普通抗體的100-1,000倍，用量最低可降為普通抗體的1/2000，因?yàn)槭菢O具前景的腫瘤藥物開發(fā)領(lǐng)域，在藥效和價(jià)格上也比一般抗體更具競爭優(yōu)勢(shì)。

表5.已上市及在研的抗腫瘤雙特異性抗體藥物（來源：參考6）

    除腫瘤適應(yīng)癥外，科學(xué)家們也在不斷探索雙特異性抗體在其它疾病領(lǐng)域的治療潛力，如HIV感染、病毒和細(xì)菌感染、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、自身免疫缺陷病等。

表6. 非腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥雙特異性抗體在研情況（典型）

    作為一種前沿技術(shù)，雙特異性抗體在合理評(píng)價(jià)動(dòng)物模型、臨床前研究策略等方面還存在諸多挑戰(zhàn)。然而，隨著眾多臨床研究推進(jìn)，雙特異性抗體項(xiàng)目不同效應(yīng)機(jī)制逐步獲得驗(yàn)證等問題得到解決，可以期待雙特異性抗體為新型藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)提供新的發(fā)展機(jī)遇。