佰傲谷&生物制藥小編團(tuán)隊(duì)特設(shè)“佰家言”專欄，關(guān)注生物醫(yī)藥行業(yè)上下游，關(guān)注商業(yè)與技術(shù)，關(guān)注人文與社會(huì)，關(guān)注您的關(guān)注。歡迎您的推薦和建議。第28期為您奉上的是夏鋼的精彩訪談。

本期“佰家”簡(jiǎn)介：

夏鋼博士，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)生物化學(xué)博士，美國(guó)Scripps研究所博士后，有20年的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，深耕于癌癥機(jī)制研究、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域。是首批浙江省領(lǐng)軍型創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)核心成員、特聘專家，其主持的國(guó)家一類新藥ARX788ADC藥物獲十三五國(guó)家科技重大專項(xiàng)重大新藥創(chuàng)制，該項(xiàng)目系國(guó)內(nèi)首款。

夏鋼：ARX788是位于美國(guó)圣地亞哥的Ambrx公司利用非天然氨基酸技術(shù)開(kāi)發(fā)的第一款A(yù)DC。2012年Ambrx在中國(guó)尋找ARX788項(xiàng)目的合作方時(shí)，機(jī)緣巧合，我以紐帶的作用牽線了浙江醫(yī)藥和Ambrx結(jié)識(shí)。2013年，浙江醫(yī)藥與Ambrx正式達(dá)成聯(lián)合開(kāi)發(fā)的協(xié)議。

浙江醫(yī)藥深耕在小分子藥物領(lǐng)域，他們認(rèn)識(shí)到了ARX788技術(shù)的先進(jìn)性，冒著早期藥物研發(fā)失敗率高的風(fēng)險(xiǎn)，持續(xù)投入大量資源與Ambrx共同開(kāi)發(fā)ARX788，現(xiàn)在回看，不得不說(shuō)，浙江醫(yī)藥開(kāi)發(fā)創(chuàng)新型生物制品的勇氣和魄力，令人欽佩。

ARX788項(xiàng)目組起初只有梁學(xué)軍先生一人，他是我的昔日同窗，也是他邀請(qǐng)我加入，成為項(xiàng)目組第二位成員。由于浙江醫(yī)藥的生物制品研發(fā)經(jīng)驗(yàn)不豐富，ARX788的大部分臨床前研究和CMC相關(guān)工作，都是委托CRO、CDMO公司完成的。

夏鋼：最初考慮到ADC藥物在研發(fā)和CMC方面的嚴(yán)苛要求，Ambrx和浙江醫(yī)藥達(dá)成共識(shí)，針對(duì)ARX788的臨床前研究必須委托頭部CRO公司完成。一方面大量節(jié)省了我們組建團(tuán)隊(duì)的時(shí)間，另一方面也減少了大型儀器設(shè)備的投入。正是基于這種開(kāi)發(fā)模式，我們只用了一年半時(shí)間，就完成了ARX788所有的非臨床和CMC研究。

我們現(xiàn)在的臨床樣品生產(chǎn)是通過(guò)CDMO公司完成的，國(guó)家新的MAH制度也使得我們將來(lái)的商業(yè)化生產(chǎn)委托CDMO成為可能。但因?yàn)锳DC藥物生產(chǎn)的復(fù)雜性，在近期的溝通中我們感覺(jué)到 ADC藥物的MAH實(shí)施還面臨一定的挑戰(zhàn)。放眼望去，現(xiàn)階段中國(guó)新藥研發(fā)蓬勃發(fā)展，我個(gè)人覺(jué)得，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域大量的高水平CRO和CDMO公司，在促進(jìn)中國(guó)新藥研發(fā)方面，有著重要的積極作用。

夏鋼：我讀博期間的研究課題主要圍繞酶活性和蛋白功能的結(jié)構(gòu)，期間積累了蛋白質(zhì)研究的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；博士后做的是化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的研究，然后在諾華主要從事蛋白激酶小分子抑制劑的開(kāi)發(fā)。做過(guò)生物，也做過(guò)化學(xué)小分子藥物，所以最早轉(zhuǎn)做ADC藥物的開(kāi)發(fā)，興奮和期待遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于意識(shí)到的挑戰(zhàn)，這也和當(dāng)初對(duì)ADC的理解有關(guān)?？赡芎同F(xiàn)在剛開(kāi)始接觸ADC的人一樣，覺(jué)得ADC的作用機(jī)制清楚明了，通過(guò)抗體特異性的識(shí)別靶點(diǎn)，釋放毒素，殺死腫瘤，做好了就成藥了。

ARX788這個(gè)項(xiàng)目做下來(lái)后，通過(guò)仔細(xì)比較各家ADC的數(shù)據(jù)，我發(fā)現(xiàn)事實(shí)并非這樣理想。單有一個(gè)新穎的毒素、一個(gè)獨(dú)特的偶聯(lián)方法、或優(yōu)勢(shì)Linker是無(wú)法成功地做出ADC藥物的。必須要根據(jù)靶點(diǎn)表達(dá)量、其抗體的結(jié)合強(qiáng)度和內(nèi)吞效率、所用毒素的毒性、Linker是否可斷裂、是否有旁觀者效應(yīng)等綜合考慮，通過(guò)早期臨床前試驗(yàn)，最終在臨床研究中得到驗(yàn)證才能說(shuō)明早期的技術(shù)路線是可行的。希望隨著ADC藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的積累，我們可以總結(jié)出一些基本規(guī)律，來(lái)縮短ADC藥物的研發(fā)周期，增加成功率。

夏鋼：DS-8201a和TROP2靶向的IMMU-132是兩個(gè)在設(shè)計(jì)上比較類似的ADC，都是將毒素小分子payload與抗體本身上還原打開(kāi)的四對(duì)二硫鍵偶聯(lián)，選用的payload也是細(xì)胞殺傷率相對(duì)弱的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。很多ADC在臨床上最大的挑戰(zhàn)是藥物的安全窗口不夠?qū)?，DS-8201和IMMU-132采取的策略是用一個(gè)細(xì)胞殺傷力相對(duì)弱的payload，即使有脫落，脫落的小分子毒素帶來(lái)的不良反應(yīng)也在一個(gè)可以控制的范圍內(nèi)，并且通過(guò)每個(gè)抗體分子攜帶8個(gè)payload，或者說(shuō)DAR值是8，和增加用藥劑量來(lái)保證ADC藥物的療效。從DS-8201和IMMU-132的臨床研究結(jié)果看，這個(gè)設(shè)計(jì)策略對(duì)HER2或TROP2靶點(diǎn)還是有成效的。

但是不是這種高DAR值、低毒payload設(shè)計(jì)策略適合于所有ADC，我覺(jué)得有挑戰(zhàn)。HER2和TROP2在細(xì)胞表面的表達(dá)量比較高，但對(duì)于表達(dá)量比較低的靶點(diǎn)，這種低毒payload策略可能就無(wú)法帶來(lái)足夠的療效，需要借助毒性更強(qiáng)的payload來(lái)實(shí)現(xiàn)，而偶聯(lián)反應(yīng)也需要配合毒性更強(qiáng)的payload做調(diào)整。所以我們必須要意識(shí)到，某個(gè)“獨(dú)門(mén)手藝”無(wú)法解決ADC藥物的所有問(wèn)題，核心技術(shù)可以增加你的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，但優(yōu)勢(shì)與成功轉(zhuǎn)化為ADC藥物沒(méi)有必然聯(lián)系。

夏鋼：ADC藥物可以當(dāng)成一個(gè)藥物遞送系統(tǒng)，通過(guò)單抗把不同的無(wú)法單獨(dú)成藥的分子，如毒性太強(qiáng)或者生物利用率低的藥物payload運(yùn)送到靶點(diǎn)再卸載?，F(xiàn)在也出現(xiàn)了用siRNA，免疫增強(qiáng)劑，PROTAC分子等作為payload的ADC，我對(duì)他們的研發(fā)進(jìn)展還挺關(guān)注的。這些方面的研究大大拓展了ADC技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域，使其不但可以作用于細(xì)胞膜上的靶點(diǎn)，還可以作用于胞內(nèi)靶點(diǎn)，并把適應(yīng)癥從癌癥擴(kuò)展到其他疾病。

12月初有報(bào)道一家用免疫激動(dòng)劑的ADC，或者叫ISAC，在臨床研究中的療效不理想，我覺(jué)得現(xiàn)在還不宜過(guò)早定論，這一類ADC還值得繼續(xù)探索。另外，作為一個(gè)曾經(jīng)在博士研究生階段做過(guò)4年泛素化蛋白降解的研究者，我很期待多年后蛋白泛素化降解成為藥物研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)，也非常關(guān)注PROTAC這類分子作為payload的可行性探索研究。

夏鋼：蛋白質(zhì)上可供化學(xué)偶聯(lián)的活性基團(tuán)種類有限，最常用的就是通過(guò)賴氨酸的氨基和半胱氨酸的巰基，抗體蛋白含有數(shù)十個(gè)此類基團(tuán)，因此偶聯(lián)反應(yīng)可能在多個(gè)位點(diǎn)上發(fā)生，最終產(chǎn)物很大程度上是一種混合物。傳統(tǒng)ADC大多是通過(guò)這兩種偶聯(lián)方式得到的混合物，這些混合物中DAR值高的ADC分子容易聚集，而DAR值低的分子又無(wú)法完全發(fā)揮ADC藥物的特點(diǎn)。獲得固定的平均DAR值對(duì)于ADC的穩(wěn)定性和療效非常重要，但這對(duì)生產(chǎn)工藝控制要求非常高。

非天然氨基酸蛋白合成就是在蛋白的特定位置通過(guò)生物合成引入一個(gè)20種常用氨基酸不具備的含有特殊官能團(tuán)的非天然氨基酸，比如在ARX788重鏈上的某一丙氨酸就被乙?；奖彼醦AF取代。ARX788抗體蛋白所含pAF上的酮基可特異性偶聯(lián)AS269，最終得到一個(gè)DAR2的成分均一、穩(wěn)定性高的ADC產(chǎn)品。這些特點(diǎn)使得ARX788優(yōu)于其他ADC。

ARX788偶聯(lián)反應(yīng)條件溫和容易控制，純化回收產(chǎn)率高；此外ARX788在體內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定，傳統(tǒng)ADC因?yàn)樾》肿与S機(jī)脫落帶來(lái)的針對(duì)血液細(xì)胞的不良反應(yīng)，在ARX788很少觀察到。但非天然氨基酸技術(shù)也有挑戰(zhàn)，比如技術(shù)門(mén)檻高，構(gòu)建用于表達(dá)含有非天然氨基酸抗體的細(xì)胞株周期相對(duì)較長(zhǎng)，抗體生產(chǎn)表達(dá)量相對(duì)低等。

夏鋼：ADC藥物研發(fā)的靶點(diǎn)扎堆現(xiàn)象是早期創(chuàng)新藥研發(fā)的一個(gè)必經(jīng)過(guò)程。在投入資金，研發(fā)能力，或者團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)比較有限的情況下，早期首選臨床驗(yàn)證過(guò)的靶點(diǎn)，以降低靶點(diǎn)不確定性帶來(lái)的項(xiàng)目失敗風(fēng)險(xiǎn)，是多數(shù)藥企、甚至投資方的優(yōu)先選擇。新碼生物也是這樣從HER2靶向的ARX788起步的。

新碼生物是浙江醫(yī)藥的控股子公司，隨著ARX788項(xiàng)目的進(jìn)行，研發(fā)團(tuán)隊(duì)也從最初的2人到現(xiàn)在的70人，各方面能力都有了質(zhì)的提高。逐漸有能力去判斷新靶點(diǎn)的可行性，開(kāi)始嘗試新的靶點(diǎn)。我們和Ambrx合作的第二個(gè)ADC項(xiàng)目就是靶向CD70的ARX305，目前還沒(méi)有其他公司在開(kāi)發(fā)同靶點(diǎn)ADC。以前Seagen開(kāi)發(fā)過(guò)兩個(gè)使用半胱氨酸偶聯(lián)的靶向CD70的ADC，但都終止于臨床1期研究。我們相信ARX305所用的穩(wěn)定偶聯(lián)技術(shù)可以轉(zhuǎn)化為臨床獲益，這個(gè)項(xiàng)目最近已經(jīng)向CDE遞交了臨床研究申請(qǐng)。

藥物研發(fā)分為早期藥物分子發(fā)現(xiàn)、臨床前研究和臨床研究三個(gè)里程碑過(guò)程，每邁進(jìn)一個(gè)里程碑，所需的人力、資金和時(shí)間，相比前一步都是指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，所以我們現(xiàn)在愿意在早期研發(fā)階段，嘗試更多靶點(diǎn)、技術(shù)，同時(shí)建立一個(gè)相對(duì)周全的后期開(kāi)發(fā)策略，以期最終能得到一個(gè)合理的研發(fā)管線，滿足公司長(zhǎng)期發(fā)展的需要。

多年前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)還一篇空白，夏鋼博士視野前瞻率先入局，結(jié)合生物與化學(xué)的素養(yǎng)背景，在快速新變的時(shí)代浪潮中，多年如一日的堅(jiān)定創(chuàng)新，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)不斷開(kāi)拓新的征途。采訪中夏鋼博士表示，在浙江醫(yī)藥的全力支持下，他和團(tuán)隊(duì)可以專心做科研，他感到非常幸運(yùn)也非常幸福。

夏鋼博士對(duì)待技術(shù)非常執(zhí)著和嚴(yán)謹(jǐn)，同時(shí)也不乏包容和開(kāi)放。作為國(guó)內(nèi)首個(gè)非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)ADC藥物的親身推動(dòng)者，期間有許多刷新認(rèn)知的時(shí)刻，也有百思不得其解的時(shí)候，夏鋼博士常與同行請(qǐng)教溝通，也不斷思考拓新。對(duì)于夏鋼博士來(lái)說(shuō)，創(chuàng)新必將伴隨許多未知的挑戰(zhàn)，但創(chuàng)新也是一件容易上癮的事情，新碼生物已經(jīng)在探索更新的一些靶點(diǎn)、偶聯(lián)技術(shù)等。我想，無(wú)論是夏鋼博士還是所有創(chuàng)新藥研發(fā)者，F(xiàn)irst in class都是他們堅(jiān)定的科學(xué)追求，只有這樣，我們才能真正在國(guó)際上取得領(lǐng)先，占有一席之位，也只有這樣，才能真正攀登在創(chuàng)新的科研之峰，領(lǐng)略科學(xué)的極致魅力。

  浙江新碼生物
  浙江新碼生物醫(yī)藥有限公司為浙江醫(yī)藥股份有限公司（股票代碼：600216 SH）控股子公司，于2017年1月成立，位于浙江紹興濱海新城科創(chuàng)園。公司以“創(chuàng)新科技滿足臨床需求”為宗旨，主 要致力于生物制品的研發(fā)生產(chǎn)，具備基因工程構(gòu)建、毒素合成、ADC偶聯(lián)、制劑灌裝、臨床前研究和臨床研究方面的經(jīng)驗(yàn)和能力。

  公司在研創(chuàng)新型生物藥抗HER2 ADC（代號(hào)ARX788）為新一代單抗偶聯(lián)藥物，利用非天然氨基酸專利技術(shù)，實(shí)現(xiàn)微管蛋白抑制劑在單抗分子上的精準(zhǔn)偶聯(lián)，用于治療HER2陽(yáng)性的 復(fù)發(fā)性乳腺癌和胃癌等。ARX788在中國(guó)已順利結(jié)束針對(duì)晚期乳腺癌和胃癌的臨床I期研究，Ⅱ/Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

 
  公司擁有一支學(xué)科結(jié)構(gòu)合理、掌握研發(fā)技術(shù)、富有創(chuàng)新精神的專業(yè)技術(shù)人才團(tuán)隊(duì)，核心團(tuán)隊(duì)由海內(nèi)外博士、重點(diǎn)院校畢業(yè)且具有經(jīng)驗(yàn)的骨干力量和國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)藥行業(yè)高級(jí)顧問(wèn)組成。現(xiàn)有員工70人，其中博士12人，碩士23人。抗HER2-ADC項(xiàng)目于2019年入選十三五國(guó)家科技重大專項(xiàng)重大新藥創(chuàng)制；項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)于2014年獲得首批“浙江省領(lǐng)軍型創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)”榮譽(yù)稱號(hào)。2020年入選浙江省科技型中小企業(yè)、紹興市重點(diǎn)企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，獲得紹興市2020年度高質(zhì)量貢獻(xiàn)獎(jiǎng)，2021年入選國(guó)家科技型中小企業(yè)。現(xiàn)有浙江省“領(lǐng)軍人才”2人、紹興市領(lǐng)軍人才6人。

  公司秉承“創(chuàng)新、誠(chéng)信、平等、高效”的企業(yè)文化，通過(guò)不斷地提升研發(fā)技術(shù)水平，實(shí)現(xiàn)公司快速發(fā)展成為國(guó)際創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)。                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  ——采訪整理丨佰傲谷 Snow