乳腺癌作為女性疾病中的常見疾病，隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，乳腺癌的診療技術(shù)已經(jīng)得到很大程度發(fā)展。乳腺癌是一種多基因改變而導(dǎo)致的復(fù)雜病理變化，不同患者病理和臨床特征不同。在乳腺癌的分子分型中，根據(jù)雌激素受體、孕激素受體、HER2 表達(dá)水平將乳腺癌分成了 Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 過表達(dá)型和基底樣型，不同的分子分型預(yù)后不同，相應(yīng)的治療手段也不同。近日，在2021 SABCS會(huì)議上，ACE-Breast-01研究更新了國產(chǎn)創(chuàng)新藥ARX788的研究數(shù)據(jù)。為此，【ONCO前沿】特邀復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授為我們?cè)敿?xì)解讀ARX788的研發(fā)歷程以及ADC藥物的發(fā)展現(xiàn)狀。

           胡夕春 教授

• 主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

• 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)常務(wù)副主任

• ESMO乳腺癌Faculty Member

• ABC5 panelist

• 中國抗癌協(xié)會(huì)多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤專委會(huì)主委

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)腫瘤內(nèi)科專委會(huì)副主委

• 上海市化療質(zhì)控中心主任

• 中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)乳腺專委會(huì)副主委

• 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專委會(huì)常委兼秘書長

• 上海抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)和姑息治療專委會(huì)主委

• 國家食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心審評(píng)專家
  

  
  

  
  

ADC藥物崛地而起， 高效背后暗藏怎樣的玄機(jī)
      抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類通過連接頭將細(xì)胞毒性藥物連接到單克隆抗體的靶向生物藥劑，使單克隆抗體作為載體將小分子細(xì)胞毒性藥物以靶向方式高效地運(yùn)輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞中。有關(guān)ADC藥物的發(fā)展現(xiàn)狀，胡夕春教授表示：抗體藥物偶聯(lián)物英文縮寫ADC中的“A”代表單克隆抗體，“D” 代表小分子細(xì)胞毒藥物，“C”代表連接頭（Linker）。既往化療占據(jù)了腫瘤藥物的主流地位，隨著靶向治療出現(xiàn)，豐富了腫瘤患者的藥物選擇，更多新型藥物也投入了研發(fā)。小分子細(xì)胞毒藥物通過連接頭與單克隆抗體連接在一起，相當(dāng)于精準(zhǔn)指導(dǎo)的導(dǎo)彈，借助抗原抗體的特異性，將高效的“核彈頭—細(xì)胞毒藥物”運(yùn)輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞。這一技術(shù)問世后，成功應(yīng)用在乳腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中。截止2021年9月，全球目前已有14款A(yù)DC藥物獲得批準(zhǔn)用于臨床（包括血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤領(lǐng)域）。

ADC藥物：更新?lián)Q代，青出于藍(lán)勝于藍(lán)

      第一代獲批用于乳腺癌的ADC藥物即T-DM1，KATHERINE研究和EMILIA研究證實(shí)其在HER2+乳腺癌晚期二線治療和輔助治療中的應(yīng)用價(jià)值。作為ADC藥物的領(lǐng)頭羊，第一代ADC藥物的研發(fā)無疑是最艱難的，第二代ADC藥物在此基礎(chǔ)進(jìn)行改良，就相對(duì)于容易許多。2021 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)議公布的DESTINY-Breast03研究數(shù)據(jù)顯示，第二代ADC藥物DS-8201在治療線數(shù)二線及以上的HER2+晚期乳腺癌（ABC）中，研究者評(píng)估的中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)25.1個(gè)月，這一結(jié)果非常令人振奮。

戈沙妥珠單抗（SG）是一款應(yīng)用三線及以上轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）的ADC藥物，由抗TROP-2單抗和細(xì)胞毒藥物SN-38組成。其在ASCENT研究中同樣看到了令人驚喜的成果，不僅改善了PFS和ORR，中位OS也得到了大幅度延長（12.1個(gè)月 vs. 6.7個(gè)月）。這樣的結(jié)果可謂是完全打破了人們對(duì)TNBC晚期藥物療效的傳統(tǒng)思維。

      上述各類ADC藥物取得的優(yōu)異成績，讓我們意識(shí)到ADC藥物藥物有很大的發(fā)展空間和應(yīng)用前景，中國自主創(chuàng)新的ADC藥物更要緊跟國際潮流，迎頭而上。A166、ARX788、RC48和dp303c等藥物均屬于我國自主創(chuàng)新的第二代ADC藥物。目前，RC48已在胃癌領(lǐng)域取得成功，相較于T-DM1的失敗，RC48能夠取得突破，極大的鼓舞了人們對(duì)國產(chǎn)ADC藥物的信心。

ARX788：全方位布局，精準(zhǔn)出擊

      ARX788由抗HER2單克隆抗體和毒素小分子AS269兩部分組成?？笻ER2單克隆抗體可與人HER2特異性結(jié)合，AS269為高效微管抑制劑，可抑制細(xì)胞生長。ARX788與細(xì)胞表面HER2結(jié)合，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，在溶酶體中被水解，釋放出pAF-AS269（修飾氨基酸連接毒性分子），pAF-AS269結(jié)合微管，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯及死亡。談及ARX788的研究進(jìn)展，胡夕春教授說道：目前，ARX788的Linker技術(shù)已取得專利，在乳腺癌、胃/胃食管結(jié)合部腺癌和實(shí)體瘤領(lǐng)域均展開了相應(yīng)探索

      ACE-Breast-01是一項(xiàng)在69例接受過大量預(yù)治療的中國轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌患者（中位既往治療線數(shù)為6，范圍：2-17）中進(jìn)行ARX788治療的開放性、單中心、劑量遞增研究（ZMC-ARX788-111）。對(duì)于這項(xiàng)研可謂是投注了大量心血，并沒有急于出成果而加快I期臨床試驗(yàn)進(jìn)度。之所以有意將前進(jìn)步伐放緩，正是考慮到安全性問題?；熕幬?、分子靶向治療藥物等多種藥物均會(huì)引起間質(zhì)型肺疾病（ILD），如：DS-8201在早期臨床研究期間就曾出現(xiàn)6名患者死于ILD的情況。因此，考慮到ARX788同樣存在發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)過充分的療效和安全性觀察，我們制定了一套SOP流程，為的就是充分保證入組患者使用ARX788的安全。

      有了這些基礎(chǔ)保障，我們分別在2020年和2021年向圣安東尼奧（SABCS會(huì)議）進(jìn)行了投稿?；诂F(xiàn)階段數(shù)據(jù)顯示，1.5 mg/kg Q3W隊(duì)列中19例患者顯示臨床緩解，經(jīng)證實(shí)的客觀緩解率為66%（19/29，精確95%CI，45.7%-82.1%。不得不說，接近70%的有效率讓我們對(duì)ARX788接下來的II/III期全球試驗(yàn)抱有無限期待。也非常高興接受此次的采訪，讓擁有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的ADC高效藥物被更多學(xué)者和患者了解和認(rèn)識(shí)。

好事多磨，對(duì)患者負(fù)責(zé)作為首要原則

      一個(gè)藥物的成功研發(fā)，往往都不是一帆風(fēng)順的，這其中往往要經(jīng)歷諸多磨難，有關(guān)ARX788在探索過程中所遇到的困難，胡夕春教授分享到：基于臨床工作中的體會(huì)，我個(gè)人認(rèn)為“一般來說，高效的抗腫瘤藥物往往它的毒副反應(yīng)也更大”。所以，在ACE-Breast-01研究的開展中，最大的困難莫過于預(yù)防和處理ILD的發(fā)生。以往臨床試驗(yàn)觀察期即1周期（21-28天），但是ARX788肺部毒性的處理原則以及嚴(yán)重程度需不斷摸索以保證用藥安全，于是我們將觀察期延長至4周期（84天），觀察期延長意味著要花費(fèi)更長時(shí)間，付出多倍辛苦，這無形當(dāng)中加重了研發(fā)壓力。但好在最終的回報(bào)還是比較令人欣慰的，讓我們收獲了一個(gè)高效且安全性可控的藥物。

      繼2020年投稿后，我們?cè)俅蜗?021 SABCS會(huì)議進(jìn)行投稿的原因，則是為明確ARX788高效人群。由于一大部分入組患者既往已接受多線治療，如曲妥珠單抗、拉帕替尼和吡咯替尼等，所以非常有必要明確在既往接受不同治療的患者中，ARX788究竟更適合哪類人群?；诂F(xiàn)有的數(shù)據(jù)證明，ARX788與其他抗HER2治療藥物并未發(fā)生交叉耐藥情況，對(duì)所有患者均有效，個(gè)別患者在用藥近兩年后，腫塊情況已趨于消失，進(jìn)一步證實(shí)了ARX788的有效性。

知己知彼，爭當(dāng)先鋒
      現(xiàn)如今，在我國獲批上市可用于HER2+乳腺癌的ADC藥物僅有T-DM1，EMILIA研究顯示，T-DM1在既往接受過2線治療患者中的客觀緩解率為43.6%，而ARX788的有效率為66%，療效上更勝一籌。安全性方面，T-DM1主要不良反應(yīng)集中在血液毒性和肝臟毒性；對(duì)比之下，ARX788發(fā)生惡心嘔吐，血細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板下降的情況都較少；眼部毒性和肺部毒性更為常見，但借助于上述的SOP流程，不同毒性均能得到相應(yīng)的處置，如：當(dāng)患者出現(xiàn)無明顯誘因的咳嗽和肺功能下降，我們就會(huì)及時(shí)作出預(yù)判是否出現(xiàn)ILD，并作出處理。從我們的初步數(shù)據(jù)來看，用藥期間，發(fā)生I/II級(jí)ILD是無需永久停藥的，這點(diǎn)也不同于DS-8201?？偟膩碚fARX788的毒副反應(yīng)可預(yù)防，可處理，無需過度擔(dān)心其安全問題。

造福更多乳腺癌患者，未來可期
      ARX788是由中美共同研發(fā)，由于中國批準(zhǔn)用于HER2+乳腺癌的藥物種類明顯少于美國，所以在關(guān)鍵性II/III期臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)參照了中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南推薦，對(duì)照組為晚期二線治療金標(biāo)準(zhǔn)拉帕替尼+卡培他濱。但是未來隨著DS-8201和圖卡替尼等藥物在中國廣泛應(yīng)用，DS-8201和圖卡替尼治療失敗的患者下一步治療方案選擇目前還無法獲得答案。但這部分人群也需要治療，我們也要為其尋找到適合的藥物，因此有必要進(jìn)一步探索ARX788在這類人群中的有效率。好在在美國已經(jīng)有臨床試驗(yàn)探索ARX788對(duì)這群患者的療效了，可供我們完全借鑒。此外，對(duì)于這樣一個(gè)高效藥物，我們也希望他可以將治療線數(shù)前移，用在晚期一線治療、輔助治療甚至新輔助治療階段，但飯要一口一口吃，我們要腳踏實(shí)地，一步一個(gè)腳印的實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)。