渝小蘇 醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道 2022-06-20 20:27 發(fā)表于湖南
近期，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在乳腺癌領(lǐng)域迎來了數(shù)個重磅好消息：
在2022ASCO年會上，DS-8201的DESTINY-Breast04研究作為乳腺癌領(lǐng)域唯一入選全體大會環(huán)節(jié)的重磅研究并同期發(fā)表于NEJM，取得了PFS和OS雙陽性結(jié)果，標(biāo)志著DS-8201療獲益人群將從HER2陽性拓展至HER2低表達(dá)患者。6月7日，另一款靶向Trop-2的國產(chǎn)ADC藥物戈沙妥珠單抗正式獲得批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過至少2種系統(tǒng)治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者。5月31日，同樣關(guān)注度高的另一款國產(chǎn)靶向HER-2的ADC藥物——ARX788相關(guān)I期研究正式發(fā)表于頂尖期刊《臨床癌癥研究》（Clinical Cancer Research，影響因子IF=12.531），結(jié)果顯示：ARX788在HER-2陽性晚期乳腺癌患者中表現(xiàn)出優(yōu)秀的抗腫瘤活性，且安全性可控。
國產(chǎn)新型ADC：結(jié)果令人鼓舞
ARX788是一種新型抗體偶聯(lián)藥物，由抗HER2單克隆抗體和毒素小分子AS269兩部分組成，二者通過裝配入抗體的非天然氨基酸產(chǎn)生定點偶聯(lián)，之后能夠在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放出微管抑制劑pAF-AS269，抑制細(xì)胞有絲分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、死亡。該研究是一項單中心、開放、劑量遞增的Ⅰ期臨床研究，旨在評價ARX788單藥治療HER2陽性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)特征。該研究自2017年啟動，共入組既往抗HER2治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者共69例，這些患者82.6%接受過輔助/新輔助治療，其中75.4%使用過蒽環(huán)類藥物，72.5%使用過紫杉類藥物，37.7%使用過曲妥珠單抗。在發(fā)生轉(zhuǎn)移后，這些患者的平均治療線數(shù)達(dá)到4線（2,14），100%使用了曲妥珠單抗，也有7.2%患者使用過帕妥珠單抗。值得注意的是，8.7%患者使用過其他的抗HER-2的ADC。研究設(shè)置了0.33~1.5mg/kgQ3W及0.88-1.3mg/kgQ4w共9個劑量組。截至數(shù)據(jù)截止時間，研究發(fā)現(xiàn)：
①ARX788安全性良好：69例患者中，沒有發(fā)生藥物限制性毒性（DLT）或與藥物相關(guān)的死亡。大多數(shù)患者（97.1%）經(jīng)歷了至少一種與治療相關(guān)的不良事件（TRAE），常見（≥30%）TRAE包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、角膜上皮病變、脫發(fā)、低鉀血癥、間質(zhì)性肺?。↖LD）/肺炎和醛固酮升高。雖有34.8%的受試者發(fā)生間質(zhì)性肺炎，但僅2例嚴(yán)重程度為3級。②ARX788療效可觀：在1.5 mg/kg Q3W（Ⅱ期推薦劑量）下，客觀緩解率（ORR）為65.5%（95%CI，45.7~82.1），疾病控制率（DCR）為100%（95%CI，81.2~100），中位無進(jìn)展生存期（PFS）為17.02個月（95%CI，10.09~未達(dá)到）。
療效超預(yù)期：有望成為新可選藥
文章發(fā)表后，“醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道”聯(lián)系到文章第一作者復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張劍教授，他說：“ARX788得到大家關(guān)注已經(jīng)很久了，這個藥物在抗HER2的ADC藥物中有點脫穎而出，或者說在整個研發(fā)賽道上正處于相對靠前的位置。這個藥在HER-2陽性胃癌領(lǐng)域療效顯著，已經(jīng)獲得了FDA孤兒藥資格。”ARX788與包括ADC在內(nèi)的其他晚期乳腺癌治療藥物相比，有如下特點：
①獨特的藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計：這款藥物的抗HER2單克隆抗體和毒素小分子AS269之間的連接子比較特殊，屬于非天然氨基酸（其他ADC多數(shù)是天然氨基酸），毒素可以偶聯(lián)定點，可以人工調(diào)控藥物抗體比（DAR）值達(dá)到固定比例2，因此相對于其他ADC，脫落至血漿中的AS269較少（釋放到血液中的小分子僅占1.1%），系統(tǒng)性毒性相對可控。②療效超預(yù)期：在I期研究中，ORR達(dá)到65.5%，疾病控制率100%，尤其PFS可以達(dá)到17個月之久，與目前我國已上市的抗HER-2的ADC相比，具有顯著優(yōu)勢。③安全性總體可控：相比于其他ADC，目前未觀察到該藥物出現(xiàn)較嚴(yán)重的血液學(xué)、胃腸道等系統(tǒng)性毒性，而對于抗HER2治療藥物常見的間質(zhì)性肺病，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院也專門設(shè)立了一系列針對間質(zhì)性肺病的管理流程，對可疑患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，及時調(diào)整藥物劑量，總體并未發(fā)生4級毒性或死亡。④未觀察到與其他ADC明顯的交叉耐藥：亞組分析中可以看到，5例使用過抗HER2 ADC的患者中有4例（80%）得到了客觀緩解，也證實某種ADC進(jìn)展后換用另一種ADC可能仍是有效的，因為不同ADC之間的載體和連接子有所不同，技術(shù)平臺也不一樣。這為我們國內(nèi)的臨床治療和新藥研發(fā)也提供了更多的思路。
“總的來說，ARX788是一個比較優(yōu)秀的抗HER2 ADC藥物，未來或能成為我國HER2陽性乳腺癌治療新選擇。目前胡夕春教授團(tuán)隊正在牽頭進(jìn)行關(guān)鍵II期臨床研究，已結(jié)束患者入組，正在進(jìn)行進(jìn)一步的隨訪。同時，ARX788也在進(jìn)行HER-2低表達(dá)乳腺癌患者以及HER-2腦轉(zhuǎn)移患者的治療研究，目前觀察到了一定療效，期待未來正式研究結(jié)果能早日出爐?！睆垊ρa充道。
參考文獻(xiàn)：
[1]Zhang J,Ji D,Shen W,Xiao Q,Gu Y,O'Shaughnessy J,Hu X,Phase I Trial of a Novel Anti-HER2 Antibody-drug Conjugate,ARX788,for theTreatment of HER2-positive Metastatic Breast Cancer,Clinical Cancer Research,May 2022,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-22-0456
本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
本文作者：渝小蘇
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