2019年12月16日，浙江醫(yī)藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“浙江醫(yī)藥”）在昌海生物產(chǎn)業(yè)園發(fā)布了旗下子公司浙江新碼生物醫(yī)藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“新碼生物”）的創(chuàng)新型生物候選藥——抗HER2-ADC（ARX788）的Ⅰ期臨床研究階段性成果，宣布該項(xiàng)目正式向臨床Ⅱ/Ⅲ期研究推進(jìn)。浙江醫(yī)藥集團(tuán)副董事長(zhǎng)張國(guó)鈞，總裁助理兼新碼生物董事長(zhǎng)梁學(xué)軍，ARX788臨床研究專家、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授團(tuán)隊(duì)代表張劍博士，以及30余家國(guó)內(nèi)主流媒體和50余位機(jī)構(gòu)投資者代表蒞臨發(fā)布會(huì)。發(fā)布會(huì)由浙江醫(yī)藥董事會(huì)秘書葉偉東主持。

  發(fā)布會(huì)上，張國(guó)鈞介紹了浙江醫(yī)藥首個(gè)ADC項(xiàng)目的發(fā)展情況和取得的成效。該項(xiàng)目于2013年6月與美國(guó)Ambrx公司合作啟動(dòng)研發(fā)，代號(hào)為ARX788，用于治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌和胃癌等。2017年3月項(xiàng)目取得臨床批件，與復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授及其團(tuán)隊(duì)合作開展ARX788治療晚期乳腺癌的臨床Ⅰ期研究，同年10月首例患者入組，截至2019年11月底，共入組51名女性受試者，在爬坡劑量、給藥周期、安全性、療效等方面都有一系列數(shù)據(jù)表明，ARX788的Ⅰ期臨床研究已經(jīng)取得了階段性的突破。ARX788臨床Ⅰ期研究者、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任張劍博士，代表胡夕春教授團(tuán)隊(duì)向與會(huì)者詳細(xì)介紹了2019年12月9日在美國(guó)圣安東尼奧乳腺癌年會(huì)（SABCS）上發(fā)布的ARX788Ⅰ期臨床研究數(shù)據(jù)。
  ADC，即抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate），是通過化學(xué)鏈接將具有極高生物活性的小分子毒素連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運(yùn)輸?shù)教囟ǖ哪[瘤細(xì)胞中，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放毒素，從而實(shí)現(xiàn)高效的靶向治療效果，被譽(yù)為“生物導(dǎo)彈”。

   ARX788的分子結(jié)構(gòu)如圖，曲妥珠單抗類似物與HER2受體特異性結(jié)合，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，在溶酶體中被水解，釋放出pAF-AS269（修飾氨基酸連接毒性分子），pAF-AS269結(jié)合微管，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯及死亡。
   研究名稱：一項(xiàng)單中心、開放、劑量遞增的Ⅰa期臨床研究評(píng)價(jià)ARX788單藥治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征（ZMC-ARX788-111）。
 
  “ARX788以其優(yōu)秀的療效和與同類產(chǎn)品相比卓越的安全性在SABCS大會(huì)上受到了廣泛的關(guān)注?！睆垊Σ┦勘硎荆澳壳暗臄?shù)據(jù)表明，ARX788在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中表現(xiàn)出很高的響應(yīng)率，同時(shí)幾乎沒有其它ADC類產(chǎn)品的血液毒性，具有重要臨床意義?！?/span>
  “作為浙江醫(yī)藥首個(gè)抗腫瘤生物藥，Ⅰ期臨床研究階段性成果的發(fā)布是ARX788研發(fā)的一個(gè)重要里程碑。”張國(guó)鈞表示，“令人鼓舞的數(shù)據(jù)堅(jiān)定了浙江醫(yī)藥對(duì)ARX788的信心，我們將全力加速ARX788Ⅱ/Ⅲ期的臨床開發(fā)，爭(zhēng)取早日上市，造?；颊摺！?/span>
  回眸ARX788近7年的開發(fā)歷程，梁學(xué)軍感慨萬(wàn)千，如履薄冰，道阻且長(zhǎng)，心無(wú)旁騖，青春無(wú)悔。首個(gè)ADC項(xiàng)目的實(shí)施讓浙江醫(yī)藥有了自己的大分子藥物團(tuán)隊(duì)，一家創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)——新碼生物橫空出世。

浙江醫(yī)藥總裁助理、新碼生物董事長(zhǎng)梁學(xué)軍

傾心ADC，牽手Ambrx

       2012年初，時(shí)任浙江醫(yī)藥藥品營(yíng)銷公司總經(jīng)理的梁學(xué)軍在拓展產(chǎn)品市場(chǎng)時(shí)，面臨產(chǎn)品同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)難題，時(shí)刻思考著如何發(fā)展差異化產(chǎn)品。一次同學(xué)聚會(huì)，與南京大學(xué)同學(xué)夏鋼博士（美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)生物化學(xué)專業(yè)博士，在美國(guó)Scripps研究所從事了3年博士后研究，后在諾華從事新藥開發(fā)工作，時(shí)任華東師范大學(xué)教授）聊起此事，夏鋼博士提供了一個(gè)重要信息：美國(guó)Scripps研究所著名的Peter G Schultz教授研發(fā)了一種可在蛋白質(zhì)中插入非天然氨基酸的開創(chuàng)性技術(shù)，并專門成立Ambrx公司，利用該技術(shù)發(fā)明開發(fā)創(chuàng)新性的生物技術(shù)藥物，正在為一款名為ARX788的ADC藥物啟動(dòng)商業(yè)化進(jìn)程尋找有實(shí)力的合作伙伴。
  憑借科班出身的生物技術(shù)知識(shí)基礎(chǔ)，梁學(xué)軍立即投入大量時(shí)間和精力研究技術(shù)背景和產(chǎn)品特點(diǎn)，驚喜地意識(shí)到這是一個(gè)極具特色和市場(chǎng)潛力的生物制藥方向，他向浙江醫(yī)藥提交的項(xiàng)目建議報(bào)告引起公司領(lǐng)導(dǎo)的高度重視。經(jīng)過初步調(diào)研，浙江醫(yī)藥董事長(zhǎng)李春波親自率領(lǐng)代表團(tuán)遠(yuǎn)赴美國(guó)，與Ambrx公司創(chuàng)始人Peter G Schultz教授以及中國(guó)區(qū)負(fù)責(zé)人田豐博士進(jìn)行了面對(duì)面深入交流，進(jìn)一步確認(rèn)了該產(chǎn)品的重要意義。
  當(dāng)時(shí)生物制藥開發(fā)在國(guó)內(nèi)已蓬勃發(fā)展，尤其是生物仿制藥，各大制藥公司都開始布局。公司高層經(jīng)過深思熟慮，牢牢把握行業(yè)趨勢(shì)，面對(duì)時(shí)間劣勢(shì)，只有通過開發(fā)創(chuàng)新型生物藥才有可能實(shí)現(xiàn)彎道超車，基于該產(chǎn)品明確的靶點(diǎn)及適應(yīng)癥，公司高層一致同意該項(xiàng)目的實(shí)施。
  通過雙方高層多輪會(huì)晤，2013年6月14日，浙江醫(yī)藥和Ambrx公司在上海簽訂了共同開發(fā)ARX788的戰(zhàn)略合作協(xié)議。同時(shí)，梁學(xué)軍誠(chéng)摯邀請(qǐng)夏鋼博士加入浙江醫(yī)藥，共同擔(dān)負(fù)起這個(gè)新藥的開發(fā)任務(wù)，由此掀開了浙江醫(yī)藥進(jìn)入生物醫(yī)藥領(lǐng)域的序幕。

2013年6月14日，浙江醫(yī)藥董事長(zhǎng)李春波（前排左三）等出席在上海舉行的與Ambrx公司合作開發(fā)抗HER2-ADC項(xiàng)目簽約儀式

降大任，項(xiàng)目落地生根

  萬(wàn)事開頭難，協(xié)議簽訂后，首先遇到的問題就是專業(yè)人才的問題。梁學(xué)軍根據(jù)浙江醫(yī)藥的人才優(yōu)勢(shì)，采用了內(nèi)外結(jié)合的形式快速組建團(tuán)隊(duì)，短短數(shù)月，以夏鋼博士為首的核心技術(shù)團(tuán)隊(duì)成立。ADC初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)8人，主要以碩博學(xué)歷為主，他們分別擁有生物技術(shù)開發(fā)、化學(xué)合成、分析方法開發(fā)等方面的豐富經(jīng)驗(yàn)，分工明確后立即投入到與Ambrx公司技術(shù)轉(zhuǎn)移對(duì)接工作中。因當(dāng)時(shí)浙江醫(yī)藥尚未具備生物藥研發(fā)的技術(shù)平臺(tái)，為快速推進(jìn)項(xiàng)目，降低開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，雙方商定采用現(xiàn)代藥物研發(fā)的CRO方式，委托無(wú)錫藥明生物開展ARX788臨床前的研究工作。2014年初，初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)從新昌赴上海，在外高橋處租賃了一套三居室作為臨時(shí)辦公場(chǎng)地，各專業(yè)人員分別進(jìn)駐藥明生物的不同實(shí)驗(yàn)室，參與ARX788產(chǎn)品的工藝開發(fā)。同年8月，團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)移至上海交通大學(xué)藥學(xué)院，在細(xì)胞工程及抗體藥物教育部工程研究中心，潛心吸收、轉(zhuǎn)移藥明生物已開發(fā)的所有工藝。通過近一年的學(xué)習(xí)和實(shí)踐，團(tuán)隊(duì)基本掌握了產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)方法等一系列知識(shí)，不斷對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析再優(yōu)化，確保每一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有充分的依據(jù)。

       2015年初，在工藝實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)良好的情況下，團(tuán)隊(duì)回到紹興，落戶濱海新城科創(chuàng)園，同時(shí)啟動(dòng)臨床研究的申報(bào)準(zhǔn)備工作。考慮到當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)對(duì)于新藥臨床研究申請(qǐng)的要求高且審批時(shí)間長(zhǎng)，而澳洲的新藥臨床申請(qǐng)相對(duì)較為寬松，在對(duì)產(chǎn)品有足夠信心的情況下，決定先在澳洲開展臨床研究，這在一定程度上可以加快ARX788的研發(fā)進(jìn)度。同年3月，啟動(dòng)申報(bào)澳大利亞和新西蘭臨床研究申請(qǐng)。在2015至2016年間，ARX788項(xiàng)目先后獲得新西蘭和澳大利亞的臨床試驗(yàn)許可，并在兩地同時(shí)開展了ARX788臨床Ⅰ期研究，為國(guó)內(nèi)的臨床申請(qǐng)?zhí)峁┝藢氋F的經(jīng)驗(yàn)。團(tuán)隊(duì)成員一鼓作氣，于2016年初向CDE提交了ARX788的國(guó)內(nèi)臨床申報(bào)資料。

2015年8月11日，梁學(xué)軍等在澳大利亞與ARX788項(xiàng)目Ⅰ期臨床研究人員合影

筑平臺(tái)，啟動(dòng)國(guó)內(nèi)臨床

  隨著國(guó)內(nèi)臨床申報(bào)的完成與澳大利亞/新西蘭的臨床研究順利開展，浙江醫(yī)藥高層見證了ARX788的有序推進(jìn)及團(tuán)隊(duì)的一步步成長(zhǎng)，決定給這個(gè)在浙藥大家庭中誕生的“孩子”獨(dú)立成長(zhǎng)的機(jī)會(huì)。2017年1月，新碼生物正式成立，作為浙江醫(yī)藥在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的平臺(tái)公司，以“創(chuàng)新科技滿足臨床需求”為宗旨，肩負(fù)ARX788的深度開發(fā)和一系列特色創(chuàng)新大分子生物藥的研發(fā)使命。
       2017年3月，收到CDE關(guān)于ARX788的臨床批件，欣喜之余，團(tuán)隊(duì)的研發(fā)任務(wù)和壓力接踵而來，工作量驟增。為充分保證項(xiàng)目的推進(jìn)速度和工作效率，新碼生物快速地搭建組織架構(gòu)，配備專業(yè)人員，在浙江醫(yī)藥高層及各分（子）公司的全力支持下，十多位技術(shù)與管理骨干、研發(fā)技術(shù)人員加入新碼生物，團(tuán)隊(duì)人數(shù)由原來的8人增加到23人，在工藝、質(zhì)量、臨床、項(xiàng)目、工程等領(lǐng)域都設(shè)置了專業(yè)部門和人員。同年7月，在濱海新城科創(chuàng)園完成900平方米的生物醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)室裝修和設(shè)備采購(gòu)，初步具備了基因工程菌株構(gòu)建、細(xì)胞培養(yǎng)、毒素合成、ADC偶聯(lián)、制劑開發(fā)等功能。
       2017年8月6日，“一項(xiàng)單中心、開放、劑量遞增的Ⅰa期臨床研究評(píng)價(jià)ARX788單藥治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征”臨床研究項(xiàng)目在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院?jiǎn)?dòng)，10月25日首名受試者即入組，目前治療劑量已爬升到1.5mg/kg，該劑量組的客觀有效率有望超過80%。目前總的臨床數(shù)據(jù)表明ARX788安全性良好，療效卓越，有望成為同類ADC產(chǎn)品中的best-in-class。

核心技術(shù)人員陳龍飛博士

借MAH東風(fēng)，踐行商業(yè)化新模式

  隨著國(guó)內(nèi)臨床研究工作順利推進(jìn)，梁學(xué)軍又開始帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展產(chǎn)業(yè)化方向選擇、優(yōu)化工藝、提高產(chǎn)品質(zhì)量和降低成本的一系列規(guī)劃和研究。2017年，國(guó)內(nèi)生物制藥的CDMO產(chǎn)業(yè)在法規(guī)和行業(yè)配套成熟度上都處于起步階段，即便是在全球CDMO產(chǎn)業(yè)界具有重要地位的藥明生物，也尚未建成ADC藥物受托加工的全產(chǎn)業(yè)鏈。擺在面前的諸多戰(zhàn)略性問題，使得ARX788團(tuán)隊(duì)必須做好兩套方案：一方面積極籌劃自建生產(chǎn)設(shè)施，因?yàn)楫a(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)是浙江醫(yī)藥的強(qiáng)項(xiàng)；另一方面，受限于藥明生物當(dāng)時(shí)的生產(chǎn)條件和生產(chǎn)成本，需要廣泛篩選國(guó)內(nèi)CDMO，在解決近階段生產(chǎn)需求的同時(shí)，綜合考察國(guó)內(nèi)CDMO的真實(shí)可行性。
       2017至2018年間，團(tuán)隊(duì)一直在自建廠房與CDMO兩方面做著雙重準(zhǔn)備。他們?cè)诠に囋O(shè)計(jì)上進(jìn)行了無(wú)數(shù)次的工藝推算、方案優(yōu)化和平面布局調(diào)整，針對(duì)關(guān)鍵設(shè)備采購(gòu)與多家供應(yīng)商進(jìn)行了全面的細(xì)節(jié)交流和性能比較。通過生產(chǎn)設(shè)施建設(shè)的設(shè)計(jì)規(guī)劃工作，整個(gè)團(tuán)隊(duì)對(duì)GMP法規(guī)的理解和認(rèn)識(shí)有了質(zhì)的提升，對(duì)建設(shè)廠房和生產(chǎn)運(yùn)行成本有了深入的了解，做好了隨時(shí)啟動(dòng)建設(shè)的準(zhǔn)備。

  與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)與CDMO的合作談判也在緊張進(jìn)行。團(tuán)隊(duì)先后考察了多家國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的CDMO公司，分別進(jìn)行GMP審計(jì)、技術(shù)研討和商務(wù)談判。2018年，與蘇州聯(lián)寧生物共同開發(fā)了一條新的高活性小分子毒素合成路線，雙方簽訂了戰(zhàn)略合作協(xié)議。2019年初，經(jīng)過一輪輪談判，蘇橋生物（蘇州）有限公司、無(wú)錫藥明偶聯(lián)生物技術(shù)有限公司終于對(duì)商業(yè)化報(bào)價(jià)作了較大幅度讓步。新的報(bào)價(jià)與企業(yè)自建設(shè)施成本類似，至此，順利與兩家CDMO公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，確定了商業(yè)化路線。
  確定合作伙伴只是萬(wàn)里長(zhǎng)征的其中一步，在接下來的時(shí)間里，技術(shù)團(tuán)隊(duì)必須按時(shí)完成工藝轉(zhuǎn)移，協(xié)助開展技術(shù)開發(fā)，監(jiān)督與保證供應(yīng)商能夠按時(shí)保質(zhì)、保量地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。2019年12月1日生效的新的《藥品管理法》正式寫入了MAH制度，在國(guó)內(nèi)MAH制度不斷完善的情況下，新碼生物用團(tuán)隊(duì)的精準(zhǔn)力量撬動(dòng)CDMO大杠桿，助推ARX788項(xiàng)目前行。

雛形已顯，未來可期

  轉(zhuǎn)眼，已近七個(gè)春秋。團(tuán)隊(duì)在發(fā)展中日益壯大，初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)的成員們也悄然發(fā)生著質(zhì)的轉(zhuǎn)變，他們已逐漸從被動(dòng)者向主導(dǎo)者的角色轉(zhuǎn)變，能熟練地駕馭各自領(lǐng)域并指導(dǎo)新人進(jìn)行項(xiàng)目開展，默默地為推動(dòng)公司開發(fā)生物大分子藥物及相關(guān)人才培養(yǎng)做著積極的貢獻(xiàn)。截至目前，新碼生物已有員工33人，碩博人數(shù)占60%。以夏博士為首的核心團(tuán)隊(duì)獲得首批“浙江省領(lǐng)軍型創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)”，入選省、市各項(xiàng)“人才計(jì)劃”7人，一支年輕且富有激情的高學(xué)歷、高技能、高質(zhì)量團(tuán)隊(duì)正在崛起。

實(shí)驗(yàn)室里忙碌的技術(shù)人員

       2019年4月，公司在廣東、河南、湖北、黑龍江等省申請(qǐng)開設(shè)了5個(gè)臨床中心，用于開展HER2陽(yáng)性晚期胃癌的Ⅰ期臨床研究，目前已有7名受試者入組，現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)得到臨床醫(yī)生一致肯定。2019年12月20日，CDE正式批準(zhǔn)了ARX788Ⅱ/Ⅲ期臨床方案，新一輪的臨床研究即將啟動(dòng)。
  新碼生物牢記肩負(fù)開發(fā)特色創(chuàng)新生物藥的研發(fā)使命，在合作開發(fā)項(xiàng)目取得突破的同時(shí)，團(tuán)隊(duì)自2017年下半年開始了自主技術(shù)平臺(tái)建設(shè)，重點(diǎn)建設(shè)以插入非天然氨基酸為核心技術(shù)的蛋白質(zhì)藥物開發(fā)平臺(tái)，開展多種長(zhǎng)效蛋白質(zhì)藥物的開發(fā)。幾年來，團(tuán)隊(duì)成員在夏博士的帶領(lǐng)下披荊斬棘，戰(zhàn)勝了無(wú)數(shù)個(gè)大大小小的困難，科創(chuàng)園2號(hào)樓5層天天燈火通明。功夫不負(fù)有心人，正是這種孜孜不倦的鉆研精神創(chuàng)造了一次次的突破：非天然氨基酸大分子新藥開發(fā)平臺(tái)已初見成效，在此平臺(tái)上正在進(jìn)行2個(gè)品種的開發(fā)，前期的各項(xiàng)數(shù)據(jù)都符合預(yù)期；目前正在突破動(dòng)物細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)，屆時(shí)大分子新藥的開發(fā)將進(jìn)入更加廣闊的天地。
  年復(fù)一年，漸漸積淀了新碼生物的核心文化——“創(chuàng)新、誠(chéng)信、平等、高效”。員工朝氣蓬勃、密切配合、精一專注。相信在不久的將來，新碼生物會(huì)為浙江醫(yī)藥轉(zhuǎn)型升級(jí)寫下華麗的篇章。

團(tuán)隊(duì)成員合影