近幾年來，免疫治療的發(fā)展，推動了惡性腫瘤治療革命性的變化。針對CTLA-4、PD-1/PD-L1檢查點的免疫療法在抑制腫瘤生長、維持疾病穩(wěn)定以及延長患者的生存時間上取得了令人矚目的效果。
但是，并非所有惡性腫瘤患者都能從免疫治療中獲益，而且許多患者在接受免疫治療藥物后可能出現(xiàn)不同程度的免疫相關不良反應，甚至可能提前終止治療。
不過，7月15日發(fā)表在醫(yī)學期刊《The Journal of Clinical Investigation》上的一項研究為此帶來了重大突破。來自德克薩斯大學安德森分校癌癥中心的科學家們發(fā)現(xiàn)，IL-6/JAK1信號通路是PD-L1蛋白進行糖基化和保持穩(wěn)定的關鍵手段！

通過聯(lián)合使用IL-6抗體和免疫治療藥物，能有效抑制免疫治療中腫瘤細胞的免疫逃逸，增強T細胞的殺傷作用。通常在免疫檢查點藥物的治療下，患者血液中IL-6的水平可能會升高，從而引起免疫治療副作用。
而當前這種治療方法可以抑制IL-6通路，一舉兩得的避免了副作用，從而延長了免疫治療的持續(xù)時間。
我們知道，PD-L1蛋白是腫瘤細胞的保護傘，在其庇護下，人體免疫細胞將其錯認為正常細胞，任其在人體內無限制的生長。
但是，很多人不知道的是，其實PD-L1是一種高度糖基化的蛋白，而糖基化作用正是PD-L1蛋白保持穩(wěn)定，并且能夠和免疫細胞表面PD-1結合的關鍵。
當前這項研究中的人員在肝癌細胞中篩選了大量的信號通路后發(fā)現(xiàn)，IL-6通過一種未知的途徑上調了癌細胞中PD-L1的表達。而晚期肝癌患者血清中高水平的IL-6通常與更差的預后相關。

腫瘤組織中PD-L1和IL-6表達水平一致

進一步的研究確認，這種未知的途徑正是IL-6/JAK1信號通路。JAK1通過磷酸化PD-L1蛋白相關位點（Y112）誘導PD-L1的糖基化作用，從而促進PD-L1的穩(wěn)定。而IL-6更是通過調節(jié)PD-L1的糖基化過程上調了PD-L1表達。
既然探明了PD-L1高度穩(wěn)定的“秘訣”，那么針對這個通路是否可以解決腫瘤細胞免疫逃逸的難題呢。
研究人員在腫瘤小鼠模型中證實，當IL-6抗體和免疫治療藥物T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（anti-Tim-3）聯(lián)合使用時，僅僅3個治療療程，模型動物的腫瘤明顯消退，不僅總生存率出現(xiàn)了顯著的改善，且其中30%腫瘤得到了根治。

IL-6抗體聯(lián)合anti-Tim-3抗體效果顯著（箭頭部位）

值得注意的是，研究人員在后續(xù)的觀察中發(fā)現(xiàn)，完全緩解超過8個月以上的實驗動物腫瘤完全不會再復發(fā)！IL-6抗體與Tim-3抗體不僅下調了PD-L1的表達，甚至顯著提高了腫瘤病灶部位T細胞的水平，加強了免疫細胞的殺傷作用。
研究人員強調，IL-6或許未來可以作為PD-L1/PD-1免疫治療療效預測的生物標志物。免疫治療藥物通常會引起患者血液IL-6水平升高，并導致免疫治療副作用，因此，阻斷IL-6通路不僅能消除免疫治療副作用，還能有效延長免疫治療的持續(xù)時間。

新型治療方法增強T細胞殺傷作用

此外，IL-6/JAK1信號通路中涉及的JAK家族蛋白雖然對免疫逃逸也起到了很重要影響，但是直接對其進行抑制會影響到人體對腫瘤微環(huán)境的免疫監(jiān)視功能。
因此，與IL-6蛋白不同，直接以JAK1蛋白為靶點尚不可行。